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MSD Studie KEYNOTE-028 zeigt Antitumorwirkung von KEYTRUDA bei zwei Tumorentitäten

PD-1 Signalweg © MSD SHARP & DOHME GmbH

MSD präsentierte auf dem Europäischen Krebskongress (ECC) in Wien aktuelle Daten aus der laufenden klinischen Phase‑Ib-Studie KEYNOTE-028 für den PD‑1 (programmed cell death receptor‑1)-Inhibitor KEYTRUDA® (Pembrolizumab) bei verschiedenen schwer zu behandelnden Arten von Malignomen. Die Daten dieser Studie zeigten erstmals Erkenntnisse zur Anwendung von Pembrolizumab beim fortgeschrittenen, nicht resezierbaren Nasopharynxkarzinom (nasopharyngeal carcinoma, NPC) sowie beim fortgeschrittenen Analkarzinom und beim fortgeschrittenen Gallengangskarzinom. So zeigte die Monotherapie mit Pembrolizumab beim fortgeschrittenen, nicht resezierbaren NPC eine Gesamtansprechsrate (overall response rate, ORR; bestätigtes und unbestätigtes Ansprechen) von 22,2 % (95 %‑KI: 8,6–42,3) bei 27 evaluierbaren Patienten, die mit Pembrolizumab behandelt worden waren.(1) Zudem erzielte Pembrolizumab auch bei fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Analkanals eine ORR von 20,0 % (95 %‑KI: 6,8–40,7)(2) und beim fortgeschrittenem Gallengangskarzinom eine ORR von 17,4 % (95 %‑KI: 5,0–38,8)(3).

KEYNOTE-028 ist eine laufende, nicht randomisierte, Phase-Ib Kohortenvergleichsstudie. Dabei ermöglicht das sogenannte „Basket“-Studiendesign die Evaluierung mehrerer Sub-Populationen von Patienten mit verschiedenen Tumorentitäten oder histologischen Typen innerhalb einer Studie. In dieser werden Sicherheit, Verträglichkeit sowie die antitumorale Aktivität der Monotherapie mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) bei mehr als 450 Patienten und 20 verschiedenen Krebsarten untersucht. Ziel der Studie ist die Evaluation bei Patienten mit fortgeschrittenen, soliden Tumoren, die PD‑L1 (programmed cell death ligand 1) exprimieren und die nicht auf die bisherigen Therapien angesprochen haben oder für die die aktuellen Therapien nicht geeignet sind.

Pembrolizumab führte bei stark vorbehandelten Patienten mit NPC zu einer ORR von 22,2 %(1)

Die frühen Ergebnisse der KEYNOTE-028 zeigten bei 27 stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NPC eine ORR von 22,2 % (n = 6/27, gemäß RECIST 1.1-Kriterien), darunter sechs Patienten mit partiellem Ansprechen (95 %‑KI: 8,6–42,3). Darüber hinaus war die Erkrankung bei 55,6 % der Patienten stabil  (n = 15/27; 95 %‑KI: 35,3–74,5). Die „Disease Control Rate“ (DCR) betrug 77,8 % (n = 21/27; 95 %‑KI: 57,7–91,4) und 67,0 % der Patienten erzielten sogar eine Reduktion der Tumorgröße. Die PFS (progression free survival)-Rate lag bei 49,7 % nach 6 Monaten bzw. 28,9 % nach 12 Monaten. Die mediane Beobachtungsdauer bei den evaluierbaren Patienten betrug 12,9 Monate (Spanne: 2,2−15,0), die mediane Ansprechdauer 10,8 Monate.

Die unerwünschten Ereignisse stimmten im Allgemeinen mit den bereits zuvor beschriebenen Sicherheitsdaten für Pembrolizumab überein. Nebenwirkungen von Grad 3–5 waren Hepatitis (n = 2), Pneumonitis (n = 2), Anämie (n = 1), Schmerzen im Gesicht (n = 1), erhöhte Serumkonzentration von Kreatinphosphokinase (n = 1), Proteinurie (n = 1) und Sepsis (n = 1). Als immunvermittelte unerwünschte Ereignisse wurden Hypothyreose (n = 5), Hepatitis (n = 4) und Pneumonitis (n = 3) beobachtet. Es kam zu einem therapiebedingten Todesfall infolge einer bakteriellen Sepsis.

Frühe Daten zu fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Analkanals(2)

Frühe Ergebnisse bei 25 stark vorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Analkarzinom zeigten für Pembrolizumab in der KEYNOTE-028 eine ORR von 20,0 % (bestätigtes und unbestätigtes Ansprechen; 95 %‑KI: 6,8–40,7) und eine DCR von 64,0 % (95 %‑KI: 42,5–82,0). Es wurden 5 Fälle eines teilweisen Ansprechens (95 %‑KI: 6,8–40,7) beobachtet und bei 44,0 % der Patienten (n = 11/25) war die Erkrankung stabil (95 %‑KI: 24,4–65,1). Die PFS-Rate betrug 31,6 % nach 6 Monaten bzw. 19,7 % nach 12 Monaten. Zum Zeitpunkt der Analyse lag die Ansprechdauer bei 0,1+ bis 9,2+ Monaten, wobei der Median noch nicht erreicht wurde. Die mediane Dauer mit stabiler Erkrankung betrug 3,6 Monate (Spanne: 1,8+ bis 11,0+).

Die unerwünschten Ereignisse stimmten im Allgemeinen mit den früher beschriebenen Sicherheitsdaten für Pembrolizumab überein. Nebenwirkungen von Grad 3–4 waren ein Anstieg des Thyreotropinspiegels (n = 1), Kolitis (n = 1), Diarrhö (n = 1) und eine allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustandes (n = 1). Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse waren zudem Hypothyreose (n = 3) und Kolitis (n = 1). Es kam zu keinen therapiebedingten Todesfällen.

Frühe Daten zum fortgeschrittenen Gallengangskarzinom(3)

Die Analyse der Daten von 24 stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskarzinom zeigte eine ORR von 17,4 % (bestätigtes und unbestätigtes Ansprechen; 95 %‑KI: 5,0–38,8; n = 4/23). Dabei wiesen alle eine stabile Erkrankung auf (95 %‑KI: 5,0–38,8; n = 4/23). Zum Zeitpunkt der Auswertung dauerte das Ansprechen bei drei von vier Patienten noch an und die mediane Ansprechdauer war noch nicht erreicht (Spanne: 5,4+ bis 9,3+ Wochen). Die unerwünschten Ereignisse waren im Allgemeinen mit den bereits zuvor beschriebenen Sicherheitsdaten für Pembrolizumab vergleichbar. Nebenwirkungen von Grad 3–4 waren Anämie (n = 1), autoimmune hämolytische Anämie (n = 1), Kolitis (n = 1) und Dermatitis (n = 1). Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse waren autoimmune hämolytische Anämie (n = 1), Kolitis (n = 1) sowie Hypothyreose (n = 1). Auch bei dieser Tumorentität kam es zu keinen therapiebedingten Todesfällen.

Quellen:
(1) European Cancer Congress (ECC), Vienna 2015; Oral presentation Chiun H. et al. Abstract # 2801.
(2) European Cancer Congress (ECC), Vienna 2015; Oral presentation Ott P. et al. Abstract # 500.
(3) European Cancer Congress (ECC), Vienna 2015; Oral presentation. Bang YJ. et al. Abstract # 525.

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