US-amerikanische FDA genehmigt ergänzenden NDA-Antrag für Takedas ICLUSIG® (Ponatinib) für erwachsene Patienten mit CML in der chronischen Phase, bei denen eine Arzneimittelresistenz oder Unverträglichkeit vorliegt

– Aktualisierte Kennzeichnung von ICLUSIG wird die klinische Praxis verändern und die Indikation auf CP-CML-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens zwei früheren Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI) erweitern –

­– Zulassung basiert auf Daten aus der Phase-2-Studie OPTIC, mit der ICLUSIG-Dosierungsschemata bei CP-CML auf der Basis des Ansprechens evaluiert wurden–

– Neues Dosierungsschema bei CP-CML optimiert das Nutzen-Risiko-Profil und bietet Wirksamkeit und verbesserte Sicherheit–

CAMBRIDGE, Massachusetts, und OSAKA, Japan–(BUSINESS WIRE)–Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) gab heute bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den ergänzenden NDA-Antrag für ICLUSIG^® (Ponatinib) bei erwachsenen Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (CP), die gegen mindestens zwei frühere Therapien mit Kinase-Inhibitoren resistent waren oder diese nicht vertragen haben, genehmigt hat. Die aktualisierte Kennzeichnung beinhaltet ein optimiertes, auf dem Ansprechen basierendes Dosierungsschema für ICLUSIG bei CP-CML mit einer täglichen Anfangsdosis von 45 mg, die nach dem Erreichen von ≤1% BCR-ABL1^IS auf 15 mg verringert wird. Dieses Dosierungsschema soll das Nutzen-Risiko-Verhältnis maximieren, indem höchste Wirksamkeit bei einem reduzierten Risiko unerwünschter Reaktionen (AE), einschließlich arterieller Verschlussereignisse (AOE), erzielt wird.

„Die von der FDA erteilte Genehmigung dieses ergänzenden NDA-Antrags ist ein bedeutender Meilenstein für die CML-Gemeinschaft. Obwohl CML in der chronischen Phase in vielen Fällen kontrollierbar ist, sind die langfristigen Behandlungsergebnisse bei vielen Patienten dennoch ungünstig, und diese könnten von einem TKI der dritten Generation in einem früheren Stadium ihres Behandlungsverlaufs profitieren“, erklärte Teresa Bitetti, President, Global Oncology, Takeda. „ICLUSIG hat sich bei vielen Patienten mit resistenter Erkrankung als wirksam bewährt, und der Einsatz dieses Arzneimittels zu einem entscheidenden Zeitpunkt kann zu positiven Ergebnissen für diese Patienten führen. Wir freuen uns sehr über die aktualisierte Kennzeichnung, und wir sind davon überzeugt, dass das Medikament Versorgungslücken für Patienten mit resistenter oder intoleranter CML in der chronischen Phase füllen wird, indem die Behandlung mit ICLUSIG optimiert wird.“

Die Genehmigung des ergänzenden NDA-Antrags basiert auf Daten aus der Phase-2-Studie OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) sowie auf Fünfjahresdaten aus der Phase-2-Studie PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation).

An der OPTIC-Studie nahmen Patienten mit CP-CML teil, deren Erkrankung sich gegenüber ihrer unmittelbar vorangegangenen TKI-Therapie als stark resistent erwiesen hatte. Die Mehrzahl dieser Patienten (65 %) erzielte bei ihrer unmittelbar vorangegangenen Therapie kein besseres Ansprechen als ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR). Nach 12 Monaten erzielten 42 Prozent der 88 Patienten, die das neu zugelassene reaktionsbasierte Dosierungsschema (45 mg –> 15 mg) anwendeten, ≤1% BCR-ABL1^IS, den primären Endpunkt der Studie OPTIC, und nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,5 Monaten blieb das Ansprechen bei 73 Prozent dieser Patienten erhalten. 13 Prozent dieser Patienten erlitten ein AOE jeglichen Grades, 7 Prozent Grad 3 oder höher. Risikofaktoren wie unkontrollierte Hypertonie oder Diabetes mellitus, sollten behandelt werden. Bei der Behandlung von Patienten mit aktiver oder früherer klinisch signifikanter, unkontrollierter Herz-Kreislauferkrankung ist Vorsicht geboten.

„CML kann schwierig zu behandeln sein, insbesondere bei Patienten, die gegen mindestens zwei frühere Therapien mit TKI resistent waren oder diese nicht vertragen haben. Die revidierte Indikation versetzt Ärzte in die Lage, ICLUSIG in einem früheren Stadium der Behandlung von CML-Patienten in der chronischen Phase einzusetzen, wenn es potenziell den größten Nutzen zeigen würde“, erklärte Dr. med. Jorge Cortes, Direktor des Georgia Cancer Center. „Wie sich in der aktualisierten Kennzeichnung zeigt, könnte ein reaktionsbasiertes Dosierungsschema von ICLUSIG den Patienten helfen, das gewünschte Ergebnis zu erzielen, von dem wir wissen, dass es mit ICLUSIG möglich ist, und gleichzeitig das Risiko eines arteriellen Verschlussereignisses reduzieren. Dieses ist immer ein Sorgenpunkt für Ärzte und darum ein wichtiger Aspekt der Behandlung von CML in der chronischen Phase.“

Daten aus den Studien OPTIC und PACE wurden in virtueller Form auf der 56. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO), der 25. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) und der 62. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) präsentiert.

Über die Studie OPTIC

OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) ist eine laufende randomisierte Dosisfindungsstudie zur Evaluierung von drei ICLUSIG-Anfangsdosen (15 mg, 30 mg und 45 mg) bei Patienten mit resistenter chronisch-myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (CP) oder bei Patienten, bei denen nachweislich eine T315I-Mutation nach einer beliebigen Anzahl von TKI-Behandlungen aufgetreten ist. Die Dosisreduktion bei Ansprechen erfolgte gemäß dem Studienprotokoll. Die Studie soll Aufschluss über den optimalen Einsatz von ICLUSIG^® (Ponatinib) bei diesen Patienten geben. 282 Patienten wurden an klinischen Zentren auf der ganzen Welt in die Studie aufgenommen. 94 Patienten erhielten die Anfangsdosis 45 mg. Der primäre Endpunkt der Studie besteht in dem Erreichen von ≤ 1 % BCR-ABL1^IS nach 12 Monaten.

Die Daten der Studie OPTIC zeigten, dass das optimale Nutzen-Risiko-Verhältnis bei ICLUSIG mit einem reaktionsbasierten Dosisschema erzielt werden kann, und zwar 45 mg/Tag, reduziert auf 15 mg/Tag nach dem Erreichen von ≤1 % BCR-ABL1^IS bei Patienten mit CP-CML, die gegenüber früheren TKI-Therapien hochresistent war, mit und ohne BRC-ABL1-Mutationen. Nach 12 Monaten erreichten 42 Prozent der 88 Patienten, die die Anfangsdosis 45 mg erhielten, ≤1 % BCR-ABL1^IS. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,5 Monaten blieb das Ansprechen nach Angaben aus der OPTIC-Studie bei 73 Prozent der Patienten erhalten, die 45 mg –> 15 mg ICLUSIG erhielten. 13 Prozent dieser Patienten erlitten ein AOE jeglichen Grades, 7 Prozent Grad 3 oder höher. Unerwünschte Reaktionen traten bei > 20 Prozent der Patienten der Studie OPTIC auf, darunter Hautausschlag und damit verbundene Erkrankungen, Hypertonie, Arthralgie, Hyperlipidämie, Leberstörungen, Pankreatitis und Bauchschmerzen. Die häufigsten laborchemischen Anomalien 3. oder 4 Grades (>20 %) waren Thrombozytopenie und Neutropenie.

Über die Studie PACE

Mit der Studie PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation) wurden Wirksamkeit und Sicherheit von ICLUSIG bei Patienten mit CML und Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) akuter lymphatischer Leukämie (ALL) untersucht, die resistent oder intolerant gegenüber Dasatinib oder Nilotinib waren oder eine T315I-Mutation aufwiesen. Insgesamt wurden 449 Patienten mit Ponatinib bei einer Anfangsdosis von 45 mg/Tag behandelt. Schätzungsweise 93 Prozent der Patienten hatten vorher zwei oder mehr zugelassene TKI und 56 Prozent aller Patienten hatten drei oder mehr zugelassene TKI erhalten. 55 Prozent der 267 Patienten mit CP-CML in der Studie PACE erreichten nach 12 Monaten ein bedeutendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) – den primären Endpunkt der PACE-Studie für CP-CML-Patienten. 70 Prozent der 64 T315I-positiven CP-CML-Patienten erzielten ein MCyR. Die Patientenrekrutierung für die PACE-Studie wurde im Oktober 2011 abgeschlossen. In der Studie PACE erlitten 26 Prozent der 449 Patienten arterielle Verschlussereignisse (AOE). Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Reaktionen (≥ 20 %) waren Hautausschlag und damit verbundene Erkrankungen, Arthralgien, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Obstipation, Kopfschmerzen, trockene Haut, Flüssigkeitseinlagerung und Ödeme, Leberstörungen, Hypertonie, Fieber, Übelkeit, Blutungen, Pankreatitis/Lipaseanstieg, Arterienverschluss, Durchfall, Erbrechen und Myalgie.

Über CML und Ph+ ALL

CML – eine seltene maligne Erkrankung – ist eine der vier Haupttypen der Leukämie. Sie resultiert aus einer genetischen Mutation, die in frühen, unreifen Versionen myeloischer Zellen stattfindet, die rote Blutkörperchen, Blutplättchen und die meisten Arten von weißen Blutkörperchen bilden. In der Folge bildet sich ein abnormales Gen namens BCR-ABL1, das die geschädigte Zelle in eine CML-Zelle verwandelt. CML schreitet in der Regel langsam voran, kann sich jedoch in eine schnell voranschreitende akute Leukämie verwandeln, die schwer zu behandeln ist.

Die Ph+ ALL ist eine seltene Form der ALL, von der etwa 25 Prozent der erwachsenen ALL-Patienten in den USA betroffen sind. Sie ist gekennzeichnet durch die Präsenz eines abnormen Gens, das als Philadelphia-Chromosom bekannt ist. Bei Patienten, die Philadelphia-Chromosom-positiv (Ph+) sind, wird ein abnormales Chromosom gebildet, wenn Teile der Chromosomen 9 und 22 miteinander vertauscht werden. Dadurch entsteht ein längeres Chromosom 9 und ein kürzeres Chromosom 22, das zur Entwicklung von BCR-ABL1 führt und mit der Ph+ ALL assoziiert ist.

Über ICLUSIG^® (Ponatinib)-Tabletten

ICLUSIG ist ein Kinase-Inhibitor, der auf BCR-ABL1 abzielt, eine krankhaft veränderte Tyrosin-Kinase, die bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) exprimiert wird. ICLUSIG ist ein zielgerichtetes Krebstherapeutikum, das mit Hilfe einer rechnergestützten und strukturbasierten Wirkstoff-Design-Plattform speziell dafür entwickelt wurde, die Aktivität der BCR-ABL1 und ihrer Mutationen zu hemmen. ICLUSIG hemmt nicht nur die native Form von BCR-ABL1, sondern auch alle therapieresistenten Mutationen, darunter die T315I-Mutation, die von allen Mutationen am schlechtesten auf eine Behandlung anspricht. ICLUSIG ist der einzige zugelassene TKI, der Wirkung gegen die T315I-Gatekeeper-Mutation von BCR-ABL1 zeigt. Diese Mutation wurde mit der Resistenz gegen alle anderen zugelassenen TKI in Verbindung gebracht. ICLUSIG wurde von der FDA im November 2016 uneingeschränkt zugelassen. ICLUSIG ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP) mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber mindestens zwei früheren Kinase-Inhibitoren, CML in der akzelerierten (AP) oder Blastenphase (BP) oder mit Ph+ ALL, bei denen keine andere TKI-Therapie indiziert ist, und mit T315I-positiver CML (CP, AP oder BP) oder T315I-positiver Ph+ ALL. Die Behandlung mit ICLUSIG ist nicht indiziert bei Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML und wird für diese nicht empfohlen.

WICHTIGE SICHERHEITSINFORMATIONEN (USA)

WARNHINWEISE: ARTERIENVERSCHLUSS, VENÖSE THROMBOEMBOLIE, HERZINSUFFIZIENZ und LEBERTOXIZITÄT Den kompletten gerahmten Warnhinweis (Boxed Warning) entnehmen Sie bitte den vollständigen Verschreibungsinformationen. Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten traten Arterienverschlüsse (AOE) auf, darunter tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall, Stenose der großen Hirnarterien, schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit und die Notwendigkeit der notfallmäßigen Durchführung von Revaskularisierungseingriffen. Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, darunter Patienten jünger als 50 Jahre, waren von diesen Ereignissen betroffen. Patienten sind auf Anzeichen von AOE zu überwachen. Je nach Schwere ist die Behandlung mit ICLUSIG zeitweise zu unterbrechen oder abzusetzen. Die Entscheidung, die Behandlung mit ICLUSIG wieder aufzunehmen, sollte sich an einer Nutzen-Risiko-Abwägung orientieren. Venöse Thromboembolien traten bei mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Patienten sind auf Anzeichen einer Thromboembolie zu überwachen. Je nach Schwere ist die Behandlung mit ICLUSIG zeitweise zu unterbrechen oder abzusetzen. Herzinsuffizienz, darunter Fälle mit tödlichem Ausgang, trat bei mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Patienten sind auf Herzinsuffizienz zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Bei Neuauftreten oder Verschlechterung einer Herzinsuffizienz ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen oder abzusetzen. Lebertoxizität, Leberversagen und Todesfälle wurden bei mit ICLUSIG behandelten Patienten beobachtet. Dementsprechend ist die Leberfunktion zu überwachen. Je nach Schwere ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen oder abzusetzen.

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Arterienverschlüsse (AOE): Bei Patienten, die im Rahmen der Studien OPTIC und PACE mit ICLUSIG behandelt wurden, traten Arterienverschlüsse (AOE) auf, darunter auch mit tödlichem Ausgang. Dazu gehörten Herzinfarkt, Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit. Die Inzidenz von AOE in der Studie OPTIC (45 mg –>15 mg) lag bei 13 Prozent von 94 Patienten. 5 Prozent erlitten ein Ereignis 3. oder 4. Grades. In der Studie PACE lag die Inzidenz von AOE bei 26 Prozent von 449 Patienten, wobei 14 Prozent ein Ereignis 3. oder 4. Grades erlitten. AOE mit tödlichem Verlauf traten bei 2,1 Prozent der Patienten in der Studie OPTIC und bei 2 Prozent der Patienten in der Studie PACE auf. Einige Patienten der Studie PACE erlitten wiederholte oder an mehreren Stellen auftretende Gefäßverschlüsse. Diese Ereignisse traten bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren auf, darunter auch Patienten im Alter von unter 50 Jahren. Die häufigsten Risikofaktoren im Zusammenhang mit diesen Ereignissen in der Studie PACE waren Hypertonie, Hyperlipidämie und nicht-ischämische Herzerkrankungen in der Vorgeschichte. In den Studien OPTIC und PACE traten AOE mit zunehmendem Alter vermehrt auf.

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie oder Diabetes mellitus und Patienten mit klinisch signifikanter, unkontrollierter oder aktiver Herzerkrankung waren aus der Studie OPTIC ausgeschlossen. Aus der Studie PACE waren Patienten mit unkontrollierter Hypertriglyceridämie und Patienten mit klinisch signifikanter oder aktiver Herzerkrankung innerhalb der 3 Monate vor der ersten Dosis ICLUSIG ausgeschlossen. Es ist zu berücksichtigen, ob die von ICLUSIG erwarteten Vorteile die Risiken aufwiegen.

Patienten sind auf Anzeichen von AOE zu überwachen. Je nach Rezidiv/Schwere ist die ICLUSIG-Therapie zu unterbrechen und anschließend mit derselben oder einer geringeren Dosis wieder aufzunehmen oder ganz abzusetzen. Die Entscheidung, die Behandlung mit ICLUSIG wieder aufzunehmen, sollte sich an einer Nutzen-Risiko-Abwägung orientieren.

Venöse Thromboembolien (VTE): Ernste oder schwere venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) traten bei mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. In der Studie PACE traten VTE bei 6 Prozent der 449 Patienten auf, darunter ernste oder schwere (Grad 3 oder 4) VTE bei 5,8 Prozent der Patienten. Zu den VTE gehörten tiefe Venenthrombosen, pulmonale Embolien, oberflächliche Thrombophlebitiden, retinaler Venenverschluss und retinale Venenthrombosen mit Sehverlust. Die Inzidenzraten war höher bei Patienten mit Ph+ ALL (9 % von 32 Patienten) und BP-CML (10 % von 62 Patienten). Einer von 94 Patienten der Studie OPTIC erlitt ein VTE (Grad 1 retinaler Venenverschluss). Patienten sind auf Anzeichen von VTE zu überwachen. Je nach Rezidiv/Schwere ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit derselben oder einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen.

Herzinsuffizienz: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten trat ernste oder schwere Herzinsuffizienz auf, auch solche mit tödlichem Ausgang. In der Studie PACE trat eine Herzinsuffizienz bei 9 Prozent von 449 Patienten auf, wobei 7 Prozent eine ernste oder schwere Herzinsuffizienz (Grad 3 oder höher) erlitten. In der Studie OPTIC trat eine Herzinsuffizienz bei 12 Prozent von 94 Patienten auf, bei 1,1 Prozent als ernstes oder schweres Ereignis (Grad 3 oder 4). Die am häufigsten berichteten Herzinsuffizienzereignisse in der Studie PACE (≥2 %) waren systolische (kongestive) Herzinsuffizienz (3,1 %), verminderte Ejektionsfraktion (2,9 %) und Herzversagen (2 %). In der Studie OPTIC waren die am häufigsten berichteten Herzinsuffizienzereignisse (jeweils >1 Patient) linksventrikuläre Hypertrophie (2,1 %) und erhöhte BNP-Werte (2,1 %). Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Bei neu auftretender oder sich verschlimmernder Herzinsuffizienz ist die ICLUSIG-Therapie zu unterbrechen und anschließend mit einer verringerten Dosis wieder aufzunehmen oder ganz abzusetzen.

Hepatotoxizität: ICLUSIG kann Hepatotoxizität verursachen, einschließlich Leberversagen mit tödlichem Ausgang. Fulminantes Leberversagen mit Todesfolge trat bei 3 Patienten auf und begann bei einem dieser Patienten innerhalb einer Woche nach dem Beginn der ICLUSIG-Therapie. Die Todesfälle traten bei Patienten mit BP-CML oder Ph+ ALL auf. Hepatotoxizität trat bei 25 Prozent von 94 Patienten in der Studie OPTIC und bei 32 Prozent von 449 Patienten in der Studie PACE auf. Hepatotoxizität 3. oder 4. Grades wurde bei 6 Prozent von 94 Patienten in OPTIC und bei 13 Prozent von 449 Patienten in PACE beobachtet. Die häufigste Form der Lebertoxizität waren Erhöhungen von ALT, AST, GGT, Bilirubin und alkalischer Phosphatase. Eine Überwachung der Leberfunktion sollte bei Therapiebeginn und dann mindestens einmal im Monat oder nach klinischer Indikation erfolgen. Je nach Rezidiv/Schwere ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen.

Hypertonie: Ernste oder schwere Fälle von Hypertonie, einschließlich hypertensiver Krise, traten bei mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Bei Patienten, bei denen die Blutdruckerhöhung mit Verwirrung, Kopfschmerzen, Brustschmerz oder Kurzatmigkeit einhergeht, kann eine notfallmäßige klinische Intervention erforderlich werden. Der Blutdruck der Patienten ist vor Therapiebeginn und wie klinisch angezeigt zu überwachen und eine Hypertonie wie klinisch angezeigt zu behandeln. Lässt sich die Hypertonie medikamentös nicht beherrschen, ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen, in der Dosis zu reduzieren oder abzusetzen. Beim Auftreten einer deutlichen Verschlechterung sowie einer labilen oder therapieresistenten Hypertonie ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und eine Abklärung im Hinblick auf das Vorliegen einer Nierenarterienstenose in Betracht zu ziehen.

Pankreatitis: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten ist ernste oder schwere Pankreatitis aufgetreten. Erhöhungen der Lipase- und Amylase-Werte sind ebenfalls aufgetreten. In der Mehrzahl dieser Fälle, die zur Dosismodifizierung oder zum Abbruch der Therapie führten, klang die Pankreatitis innerhalb von 2 Wochen ab. Die Serumlipasewerte sind in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen zu überwachen, danach monatlich oder wie klinisch angezeigt. Bei Patienten mit Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte ist eine zusätzliche Überwachung der Serumlipasewerte in Betracht zu ziehen. Je nach Schwere sollte die Behandlung mit ICLUSIG unterbrochen und anschließend mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen oder ganz abgesetzt werden. In Fällen, bei denen Lipase-Erhöhungen mit Bauchsymptomen einhergehen, ist der Patient auf das Vorliegen einer Pankreatitis zu untersuchen.

Erhöhte Toxizität bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase: In einer prospektiven randomisierten klinischen Studie zur Erstlinientherapie von Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML verdoppelte die Monotherapie mit ICLUSIG 45 mg einmal täglich das Risiko schwerer unerwünschter Reaktionen im Vergleich zur Monotherapie mit Imatinib 400 mg einmal täglich. Die mediane Behandlungsexposition betrug weniger als 6 Monate. Die Studie wurde aus Sicherheitsgründen abgebrochen. Im ICLUSIG-Studienarm traten arterielle und venöse Thrombosen und Verschlüsse mindestens doppelt so häufig wie im Imatinib-Arm auf. Im Vergleich zu Imatinib fand sich bei ICLUSIG eine höhere Inzidenz von Myelosuppression, Pankreatitis, Lebertoxizität, Herzinsuffizienz, Hypertonie sowie Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes. Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML nicht angezeigt und wird für diese nicht empfohlen.

Neuropathie: Bei Patienten der Studien OPTIC und PACE traten periphere und kraniale Neuropathien auf. Einige Fälle in der Studie PACE waren 3. oder 4. Grades. Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer Neuropathie, wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, unangenehme und brennende Empfindungen, neuropathischer Schmerz oder Schwäche, zu überwachen. Je nach Rezidiv/Schwere ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit derselben oder einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen.

Okuläre Toxizität: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten wurden ernste oder schwere toxische Wirkungen am Auge beobachtet, die zu Erblindung oder Verschwommensehen führten. Die häufigsten okulären Toxizitäten in den Studien OPTIC und PACE waren trockenes Auge, Verschwommensehen und Augenschmerzen. Zu den retinalen Toxizitäten gehörten altersbedingte Makuladegeneration, Makulaödem, retinaler Venenverschluss, Netzhautblutungen und Glaskörpertrübungen. Vor dem Behandlungsbeginn und in zeitlichen Abständen im Verlauf der Therapie sind umfassende Augenuntersuchungen vorzunehmen.

Blutungen: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten traten schwere und tödlich verlaufende Blutungsereignisse auf. In der Studie PACE traten tödlich verlaufende und in den Studien OPTIC und PACE traten schwere Blutungen auf. Bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL fand sich eine höhere Inzidenz von schweren Blutungsereignissen. Gastrointestinale Blutungen und subdurale Hämatome waren die am häufigsten berichteten schweren Blutungsereignisse. Die Blutungen ereigneten sich in vielen Fällen bei Patienten mit Grad-4-Thrombozytopenie. Patienten sind im Hinblick auf Blutungen zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Je nach Rezidiv/Schwere ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit derselben oder einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen.

Flüssigkeitseinlagerung: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten traten tödlich verlaufende und schwere Flüssigkeitseinlagerungen auf. In der Studie PACE verlief ein Fall eines Gehirnödems tödlich, und zu schwerwiegenden Ereignissen gehörten Pleuraerguss, Perikarderguss und Angioödeme. Patienten sind im Hinblick auf Flüssigkeitseinlagerungen zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Je nach Rezidiv/Schwere ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit derselben oder einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen.

Herzrhythmusstörungen: In den Studien OPTIC und PACE traten Herzrhythmusstörungen auf, darunter ventrikuläre und Vorhofarrhythmien. Bei einigen Patienten waren diese Störungen ernst oder schwerwiegend (Grad 3 oder 4) und führten zur Krankenhauseinweisung.

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